Die NATURE-PCSK9-Studie hat gezeigt, dass ein jährlicher impfstoffähnlicher Ansatz mit PCSK9 small-interfering RNA kardiovaskuläre Ereignisse um bis zu zwei Drittel reduzieren kann. Das Motto "je früher, desto besser" gilt auch für die Senkung der Low-Density-Lipoproteine (LDL).1
Es ist bekannt, dass Personen, die LDL-senkende PCSK9-Varianten geerbt haben, ein stark verringertes Lebenszeitrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse haben. In einer früheren Studie führte eine Einzeldosis einer PCSK9-small-interfering RNA (siRNA) zu einer dauerhaften Senkung der LDL-Konzentrationen von 29,5% bis 38,7% über ein Jahr2. "Die Verfügbarkeit einer jährlichen Dosis von gegen PCSK9 gerichteter siRNA ermöglicht es uns, diese Strategie in einem impfstoffähnlichen Ansatz anzuwenden", erklärte Prof. Brian Ference (Universität Cambridge, UK).
Das Hauptziel der NATURE-PCSK9-Studie war der Vergleich des potenziellen klinischen Nutzens einer jährlichen, impfstoffähnlichen siRNA-Strategie, die im Alter von 30, 40, 50 oder 60 Jahren beginnt (36%ige LDL-Senkung erwartet), mit der üblichen Behandlung in Bezug auf das Lebenszeitrisiko schwerer koronarer Ereignisse. "Im besten Fall würde dies in einer randomisierten kontrollierten Studie geschehen, aber das ist über einen Zeitraum von 50 Jahren nicht machbar", sagte Prof. Ference. Daher wurden in der NATURE-PCSK9-Studie der klinische Nutzen und der optimale Zeitpunkt einer PCSK9-siRNA-ähnlichen Impfstrategie abgeschätzt, wobei Daten der PCSK9-Varianten verwendet wurden, die die siRNA nachahmen sollte, um das erwartete Ergebnis vorwegzunehmen.
In die Analyse wurden 445.765 Teilnehmende einbezogen, die in die UK Biobank aufgenommen wurden und bei denen vor dem Alter von 30 Jahren keine atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung, Diabetes oder Krebs diagnostiziert worden war. Die kumulative Exposition gegenüber niedrigerem LDL in mmol-Jahren sagte den beobachteten Nutzen einer lebenslangen LDL-Senkung aufgrund eines teilweisen Funktionsverlusts von PCSK9 genau voraus, aber auch den Nutzen, der bei einer LDL-Senkung mit einem PCSK9-Hemmer beobachtet wurde, was die Hypothese der kumulativen Exposition für LDL bestätigt.
Die impfstoffähnliche Strategie zur Senkung des LDL hat das Potenzial, das Lebenszeitrisiko für kardiovaskuläre Ereignisse um bis zu zwei Drittel zu senken - je nach Ausgangs-LDL und dem Alter, in dem die Therapie beginnt. Jedes Jahrzehnt, in dem die LDL-Senkung früher eingeleitet wurde, war mit einer zunehmend größeren proportionalen Verringerung des Lebenszeitrisikos verbunden. Es wurde eine Hazard Ratio [HR] von 0,48 berechnet, wenn die LDL-Senkung im Alter von 30 Jahren begann, eine HR von 0,54 für eine LDL-Senkung ab 40 Jahren, eine HR von 0,63 für eine LDL-Senkung ab 50 Jahren und eine HR von 0,73 für eine LDL-Senkung ab 60 Jahren. Außerdem hatten Patient:innen mit einem höheren Ausgangs-LDL-Wert einen größeren Effekt. Eine ähnliche schrittweise Verringerung des Lebenszeitrisikos für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse und einzelner Komponenten der zusammengefügten Ergebnisse wurde mit jeder Dekade, die eine LDL-senkenden Therapie früher begann sowohl bei Männern als auch bei Frauen beobachtet.
Referenzen:
1. Ference B. NATURE-PCSK9: A NATUrally Randomized ‘Target’ trial Evaluating a yearly vaccine-like strategy to lower LDL by inhibition PCSK9 on the lifetime risk of major coronary events. Late-breaking trials in prevention, ESC Congress 2021, 27 - 30 August.
2. Ray KK, et al. JAMA Cardiol 2019;4:1067–75.