Vielversprechende Kombinationstherapien der Myelofibrose
Für die symptomatische Therapie der Myelofibrose liegen einige medikamentöse Optionen vor, auf die man zurückgreifen kann. Auf dem EHA 2024 wurden die neuesten Erkenntnisse zu Kombinationstherapien vorgestellt.
Navitoclax plus Ruxolitinib führt zu einer Verringerung des Milzvolumens bei MF
JAK-Inhibitor-naive Patienten mit Myelofibrose (MF) profitierten von einem Regime aus Navitoclax plus Ruxolitinib im Vergleich zu Ruxolitinib und einem Placebo. In Woche 24 wurde der primäre Endpunkt, eine Verringerung des Milzvolumens um 35 % (SVR35), von einem signifikant größeren Anteil der Teilnehmer in der Navitoclax-Gruppe erreicht.
In der Phase-3-Studie TRANSFORM-1 (NCT04472598) wurden 252 Teilnehmer mit unbehandelter Myelofibrose mit mittlerem oder hohem Risiko und messbarer Splenomegalie dem Bcl-2-Inhibitor Navitoclax oder einem Placebo randomisiert zugeteilt. Alle Patienten erhielten den JAK-Inhibitor Ruxolitinib. Der primäre Endpunkt war SVR35 in Woche 24, so Prof. Naveen Pemmaraju (MD Anderson Cancer Center, TX, USA).1
Der primäre Endpunkt wurde von 63 % der Teilnehmer in der Navitoclax-Gruppe und von 32 % in der Placebo-Gruppe erreicht (P<0,0001). Fast 50 % der eingeschlossenen Teilnehmer hatten ein hohes molekulares Risikoprofil. In dieser Untergruppe von Teilnehmern wurde der primäre Endpunkt zu 59 % und zu 41 % erreicht, wobei die Navitoclax-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe profitierte. Außerdem wurde bei 57 % der Navitoclax-Teilnehmer und 42 % der Placebo-Teilnehmer eine Verringerung der Allelhäufigkeit um mindestens 20 % zu einem beliebigen Zeitpunkt festgestellt.
Kombinationstherapie schlägt Placebo
Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse in der Navitoclax-Gruppe waren Thrombozytopenie, Anämie, Durchfall und Neutropenie, die alle bei mehr als 30 % der Teilnehmer beobachtet wurden. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 28 % der Teilnehmer unter Navitoclax und bei 38 % unter Placebo auf.
Navitoclax plus Ruxolitinib führte zu einer zweifachen Verbesserung der SVR35 in Woche 24 im Vergleich zu Ruxolitinib plus Placebo in dieser Population mit Myelofibrose.
Wird Pelabresib plus Ruxolitinib die neue Standard-Kombinationstherapie für MF?
In der Phase-3-Studie MANIFEST-2 (NCT04603495) wurde Pelabresib, ein Prüfpräparat zur Hemmung des BET-Proteins (Bromodomain and extraterminal domain), in Kombination mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib zur Behandlung von Myelofibrose untersucht. Die 430 Teilnehmer mit MF wurden randomisiert und erhielten entweder Pelabresib plus Ruxolitinib oder Ruxolitinib plus Placebo. Der primäre Endpunkt war eine Verringerung des Milzvolumens um 35 % (SVR35) in Woche 24. Dr. Raajit Rampal (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY, USA) stellte die neuesten Studienergebnisse vor.2
In Woche 24 erreichten 65,9 % der Teilnehmer in der Pelabresib-Gruppe und 35,2 % der Teilnehmer in der Placebo-Gruppe den primären Endpunkt (P<0,001). Die mittlere absolute Veränderung des Gesamtsymptomwerts betrug in Woche 24 -15,99 in der Pelabresib-Gruppe und -14,05 in der Placebo-Gruppe, was einen numerischen Vorteil für die Pelabresib-Gruppe widerspiegelt (P=0,055). Hämoglobinreaktionen wurden bei 10,7 % der Teilnehmer in der Versuchs- und 6,0 % in der Placebogruppe beobachtet. Darüber hinaus wurden bei 38,5 % der Pelabresib-Teilnehmer und 24,2 % der Placebo-Teilnehmer signifikante Verbesserungen der Knochenmarkfibrose (mindestens 1 Grad) dokumentiert (OR 2,09; 95 % CI 1,14-3,93).
Verringerung der Milzgröße durch Plabresib plus Ruxolitinib
Was die Sicherheit betrifft, so waren die häufigsten UAW in den experimentellen und den Placebo-Armen Anämie (43,9 % gegenüber 55,6 %), Thrombozytopenie (32,1 % gegenüber 23,4 %), verringerte Thrombozytenzahl (20,8 % gegenüber 15,9 %) und Durchfall (23,1 % gegenüber 18,7 %).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Behandlungsschema Pelabresib plus Ruxolitinib im Vergleich zu einem Behandlungsschema aus Ruxolitinib und Placebo in einer Population von Patienten mit MF mit einer signifikanten Reaktion der Milz, einer Verbesserung der Anämie und der Knochenmarkfibrose sowie einem Trend zur Verbesserung der Symptome verbunden war.
- Pemmaraju N, et al. Efficacy and safety of navitoclax in combination with ruxolitinib versus ruxolitinib plus placebo in patients with untreated myelofibrosis in the phase 3 randomized, double-blind TRANSFORM-1 study. Abstract #S222, EHA congress 2024, 13–16 June, Madrid, Spain.
- Rampal RK, et al. Safety and efficacy of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-naïve patients with myelofibrosis: latest data from the phase 3 MANIFEST-2 study. Abstract #S221, EHA congress 2024, 13–16 June, Madrid, Spain.