- Chowdary, Pratima, Prof. Session 97362, The future of hemophilia care: Entering an era of personalized medicine, Presidential Session II & closing, EHA 2026 Stockholm, 14. Juni 2026, 12:30 - 14:00 Uhr
Das wichtigste auf einen Blick
- Vier Therapieklassen, die unterschiedliche Stärken, Grenzen und Abwägungen mitbringen, stehen heute zur Verfügung.
- „Zero ABR“ ist nicht mehr das ehrgeizige Fernziel, sondern das Mindestmaß, an dem sich moderne Therapieentscheidungen messen lassen müssen.
- Die Gentherapie hat den Begriff der Heilung in die Hämophilieversorgung eingeführt.
- Die eskalierende therapeutische Komplexität hat die partizipative Entscheidungsfindung von einer wünschenswerten Ergänzung zum unverzichtbaren Kern guter Versorgung gemacht.
Prof. Pratima Chowdary, Direktorin des Katharine Dormandy Haemophilia & Thrombosis Centre am Royal Free Hospital in London und Professorin für Hämophilie und Hämostase am University College London, konnte im Laufe ihrer Karriere folgende Beobachtung machen: Die Anzahl der Behandlungsoptionen bei Hämophilie ist exponentiell gestiegen (ursprünglich nur ein Medikament). Inzwischen wurden allein in den vergangenen 20 Jahren mehr als 100 Substanzen neu zugelassen. Die Hämophilie steht damit an der Spitze der therapeutischen Revolution in der Hämatologie.
Um das Ausmaß des Fortschritts zu verdeutlichen, nahm Chowdary das Publikum mit auf eine historische Reise. Eine 1937 veröffentlichte Kohortenstudie dokumentierte erschütternd, dass die durchschnittliche Lebenserwartung von Menschen mit Hämophilie damals gerade einmal elf Jahre betrug. Selbst scheinbar banale Eingriffe wie eine Zahnextraktion oder eine Impfung konnten tödliche Blutungen auslösen. Überlebten die Patienten das Kindesalter, lag ihnen ein Leben mit chronischen Gelenkschäden, Schmerzen und Behinderungen bevor. Heutzutage ist das Bild grundlegend anders: Niederländische Langzeitstudien zeigen, dass die Lebenserwartung von Menschen mit schwerer Hämophilie – zumindest bei HIV-negativen Patienten – inzwischen der der Allgemeinbevölkerung nahekommt. Dieser Fortschritt wurde maßgeblich durch die Einführung der prophylaktischen Faktorsubstitution erreicht, bei der Patienten zwei- bis dreimal wöchentlich Faktor VIII oder IX selbst injizierten und damit einen schweren in einen moderaten Phänotyp verwandelten. Niederländische Bevölkerungsstudien belegten eindrücklich: Je höher die Prävalenz der Prophylaxe, desto geringer die Blutungsrate und desto größer der Anteil der Patienten ohne irreversible Gelenkschäden.
Die Prophylaxe brachte jedoch eine neue Herausforderung mit sich, die Therapielast. Chowdary beschrieb diesen Konflikt mit einem zentralen Konzept der Versorgungsforschung – dem Missverhältnis zwischen „Patient Workload" und „Patient Capacity". Wer dreimal pro Woche selbst injiziert, plant sein gesamtes Leben um die Spritzen herum. Wenn dieser Aufwand die individuelle Belastungskapazität übersteigt, kommt es zur sogenannten rationalen Non-Adhärenz: Patienten befolgen ärztliche Empfehlungen bewusst nicht – nicht aus Gleichgültigkeit, sondern weil der Alltag schlicht keinen anderen Ausweg lässt.
Ein ganzheitlicher, moderner Therapieansatz für Hämophilie sollte folgende Gebiete beinhalten:
Die Antwort der forschenden Industrie und der Wissenschaft auf diesen Bedarf mündete in vier heute verfügbaren Therapieklassen, die Chowdary systematisch vorstellte:
Die erste EHL-Generation setzte technologieagnostische Verfahren zur Verlängerung der Halbwertszeit ein. Bei Faktor IX zeigte sich eine 4- bis 5-fache Verlängerung, sodass Patienten auf eine wöchentliche Prophylaxe umstellen konnten. Bei Faktor VIII hingegen zeigte die erste Generation lediglich eine Verlängerung von 1,5–1,7. Die zweite EHL-Generation nutzte ein tieferes Verständnis der Faktor-VIII-und-von-Willebrand-Faktor-Dynamik und ermöglichte eine vierfache Verlängerung der Halbwertszeit. Das Ergebnis: resilientere Protektion, niedrigere Talspiegel zwischen den Injektionen, mehr Schutz auch nach verspäteten oder versäumten Gaben.
Die EHL-Studien zeigten erstmals, dass bei rund der Hälfte der Patienten innerhalb von zwölf Monaten keine Blutung mehr auftrat – eine annualisierte Blutungsrate (ABR) von null war erreichbar. Damit stellte sich unweigerlich die Frage: Wenn null möglich ist, sollte dann überhaupt noch irgendeine Blutung als akzeptables Ergebnis gelten?
Der eigentliche Paradigmenwechsel vollzog sich mit der Einführung der Nicht-Faktor-Therapien. Statt den fehlenden Faktor zu ersetzen, zielt dieser Ansatz auf die Wiederherstellung der Thrombingenerierung – des zentralen enzymatischen Schritts der Gerinnung. Thrombin aktiviert Thrombozyten und Fibrinogen und führt zur Bildung des Blutpfropfes. Gelingt es, seine Bildung wiederherzustellen, ist Blutungsschutz auch ohne Faktorersatz möglich. Zu den klinischen Vorteilen dieser Wirkstoffgruppe zählen:
Das bekannteste Molekül dieser Klasse ist Emicizumab, dessen Konzept bereits im Jahr 2012 publiziert wurde: Wenn man Faktor IXa und Faktor X räumlich zusammenbringt, lässt sich die Aktivierung von Faktor X katalysieren – und damit die fehlende Funktion des intrinsischen Tenase-Komplexes imitieren. Emicizumab kann bei Patienten mit Hämophilie A (mit und ohne Inhibitoren) Blutungen verhindern. Es wird zur subkutanen Routineprophylaxe eingesetzt. Klinische Studien bestätigten Wirksamkeit und Sicherheit – sowohl bei Patienten mit als auch ohne Inhibitoren. Das Prinzip war damit bewiesen: Die Wiederherstellung der Thrombingenerierung genügt, um Spontanblutungen zu verhindern. Emicizumab wurde zum am meisten eingesetzten bispezifischen Antikörper weltweit.
Für Patienten mit Hämophilie B – insbesondere für jene mit Inhibitoren – fehlte nach wie vor eine subkutane Therapieoption. Die Antwort darauf sind die sogenannten Rebalancing-Agenzien, die auf natürlichen Antikoagulanzien ansetzen und so die gestörte Hämostase wiederherstellen, ohne den fehlenden Faktor zu ersetzen.
In der normalen Blutgerinnung halten drei physiologische Antikoagulanzien – der Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor (TFPI), Antithrombin sowie das aktivierte Protein C – die Gerinnung im Gleichgewicht. Bei der Hämophilie fehlt Faktor VIII oder IX, sodass das Gleichgewicht zugunsten der Antikoagulation verschoben ist. Rebalancing-Agenzien greifen gezielt in dieses Ungleichgewicht ein. Rebalancing-Agenzien stellen eine innovative Behandlungsoption dar. Aktuell stehen uns 3 Rebalancing-Agenzien zur Verfügung. Fitusiran, Concizumab und Marstacimab. Fitusiran senkt den Antithrombinspiegel, während Concizumab und Marstacimab monoklonale Antikörper gegen TFPI sind. Alle drei Substanzen können bei Hämophilie A und B – mit und ohne Inhibitoren – eingesetzt werden; Chowdary bezeichnete sie deshalb als „pan-hämophile Therapeutika". Alle werden subkutan verabreicht.
Trotz ihrer Wirksamkeit haben die Nicht-Faktor-Therapien neue Fragen aufgeworfen. Thrombosen wurden bei allen Substanzen dieser Klasse berichtet, bedingt durch Wechselwirkungen mit anderen Hämophiliepräparaten, pharmakodynamische Übereffekte oder die Demaskierung eines vorbestehenden Thromboserisikos. Hinzu kommen praktische Grenzen: Die Dosierung ist festgelegt und lässt sich nicht intensivieren, das individuelle Ansprechen ist variabel, und klare Empfehlungen, wann Patienten auf andere Therapiestrategien umgestellt werden sollten, fehlen weitgehend.
Die vierte und wissenschaftlich ambitionierteste Therapieklasse ist die Gentherapie. Ihr Ziel: die dauerhafte endogene Produktion von Faktor VIII oder IX durch eine einmalige Vektorapplikation. Hämophilie gilt als besonders geeignet für diesen Ansatz, da bereits kleine Veränderungen des Faktorspiegels den Blutungsphänotyp entscheidend beeinflussen können. Als Wendepunkt in der klinischen Entwicklung nannte Chowdary die St. Jude's/UCL (Royal Free)-FIX-Gentherapie-Studie aus dem Jahr 2011, die erstmals die Verträglichkeit, Wirksamkeit und Sicherheit einer peripher-venösen, leberzielgerichteten AAV-Gentherapie etablierte – zuvor waren die meisten Gentherapien intrahepatisch und damit invasiv verabreicht worden. Die Studie lehrte zudem frühe klinische Lektionen:
Heute sind zwei Produkte im klinischen Einsatz: Etranacogene-Dezaparvovec (Hämophilie B, zugelassen im Dezember 2022) und Valoctocogene-Roxaparvovec (Hämophilie A, zugelassen im Juni 2022). Die Langzeitdaten der Hämophilie-B-Therapie zeigen zwischen Jahr eins und Jahr fünf kaum einen Expressionsverlust, die Kurve ist bemerkenswert flach. Bei Hämophilie A hingegen sind initial höhere Spiegelwerte mit einem graduellen Expressionsrückgang erkennbar, der sich jedoch ab dem vierten bis fünften Jahr zu stabilisieren scheint. Entscheidend: 83 Prozent der Hämophilie-A-Patienten hatten trotz dieses Rückgangs nach fünf Jahren noch immer keine Prophylaxe mehr nötig.
Was diese Zahlen für Patienten bedeuten, brachte eine Patientenstimme aus einem britischen Gentherapie-Trial auf den Punkt. Als das Produkt von NICE für den Routineeinsatz empfohlen wurde, äußerte der Patient in einem Interview ein einziges Wort: „Heilung". Andere Betroffene beschrieben es als „die beste Entscheidung meines Lebens" und betonten das Transformative daran, sich nicht mehr täglich um Injektionen sorgen zu müssen.