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Melanom-Behandlung im Jahr 2025: Von der Immuntherapie bis zur Schwangerschaft

Die Melanom-Sitzung auf der EADV 2025 beleuchtete sowohl etablierte Praktiken als auch die nächsten Herausforderungen in der Behandlung.

Immuntherapie und zielgerichtete Therapie

Prof. Dr. Nikolas Haas (Woolloongabba, Australien) erinnerte das Publikum daran, wie radikal sich die Melanomtherapie seit 2011 verändert hat. Vor der Zulassung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) und zielgerichteten Wirkstoffen bot Dacarbazin nur einen minimalen Nutzen mit einer medianen Überlebenszeit von nur wenigen Monaten. Die Entdeckung von BRAF-Mutationen5 führte zur Entwicklung von BRAF-Inhibitoren, die später mit MEK-Inhibitoren kombiniert wurden und schnelle Reaktionen hervorriefen, jedoch durch und charakteristische Hauttoxizitäten wie Plattenepithelkarzinome und Keratoakanthome behindert wurden.

Das Aufkommen der Immun-Checkpoint-Blockade veränderte die Ergebnisse. Anti-CTLA-4 (Ipilimumab) und PD-1-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab) führten das Konzept des „Endes der Überlebenskurve” mit Untergruppen von Langzeitüberlebenden ein. In jüngerer Zeit haben adjuvante und neoadjuvante Anwendungen von ICIs in ausgewählten Kohorten zu ereignisfreien Überlebensraten (EFS) von fast 70 % geführt, was das Heilungspotenzial der Immunmodulation unterstreicht.

Dennoch bleiben Herausforderungen bestehen. Viele Patienten erleiden aufgrund einer primären oder erworbenen Resistenz einen Rückfall. Prof. Haas unterstrich die Bedeutung der Heterogenität der Tumormikroumgebung, den Kontrast zwischen „heißen” entzündeten Tumoren und „kalten” immunausgeschlossenen Tumoren. Experimentelle Strategien untersuchen, wie resistente Tumoren wieder sensibilisiert werden können. Präklinische Daten mit Proteasom-Inhibitoren wie Bortezomib in Kombination mit ICIs deuten darauf hin, dass die Immunumgehung reversibel sein könnte, obwohl die Übertragung in die klinische Praxis noch aussteht.

Adjuvante und neoadjuvante Therapien

Dr. med. Simone Ribero (Turin, Italien) konzentrierte sich darauf, wie der Zeitpunkt der systemischen Therapie die Ergebnisse beeinflussen kann. Die neoadjuvante Immuntherapie gewinnt zunehmend an Bedeutung, da sie sowohl eine Tumorschrumpfung als auch eine Immunvorbereitung vor der Operation ermöglicht.

Die SWOG-S1801-Studie mit Pembrolizumab verglich eine neoadjuvante plus adjuvante Behandlung mit einer alleinigen adjuvanten Behandlung und zeigte eine EFS von 72 % gegenüber 49 %. Die NADINA-Studie testete Nivolumab plus Ipilimumab im neoadjuvanten Setting und berichtete eine EFS von 83 % gegenüber 57 % im Vergleich zur Standardtherapie, mit einer majoren pathologischen Reaktion (MPR) von etwa 60 %. In einigen Fällen konnten Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichten, vollständig auf eine adjuvante Therapie verzichten.

Andere Ansätze umfassen die intraläsionale . Die DARUMUN-Studie berichtete über ein 1-Jahres-rezidivfreies Überleben von 61 % gegenüber 46 %, was darauf hindeutet, dass eine lokale Therapie die systemische Kontrolle verbessern kann. Umgekehrt verfehlte die NEO-TIM-Studie ihren primären Endpunkt, was unterstreicht, dass nicht alle neoadjuvanten Kombinationen zu einem klinischen Nutzen führen.

Im adjuvanten Bereich wächst die Evidenzbasis weiter:

  • KEYNOTE-716: Pembrolizumab verbesserte das rezidivfreie Überleben im Stadium IIB–IIC;
  • CheckMate 76K: Nivolumab bestätigte den Nutzen in denselben Stadien;
  • COMBI-AD: Dabrafenib plus Trametinib zeigte bei BRAF-mutiertem Melanom im Stadium III einen dauerhaften Überlebensvorteil, wobei kürzlich ein 10-Jahres-Gesamtüberlebensvorteil berichtet wurde.

Das Stadium IIIA bleibt eine Grauzone, in der der Nutzen einer adjuvanten Therapie marginal ist. Die ESMO-Leitlinien empfehlen eine sorgfältige Auswahl statt einer Routinebehandlung und weisen auf die zukünftige Rolle von Biomarkern bei der Patientenstratifizierung hin.

Zelltherapie

Prof. Dr. Lukas Flatz (Tübingen, Deutschland) gab einen zukunftsweisenden Überblick über Zelltherapie. Das bahnbrechende Konzept der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) geht auf Rosenbergs NEJM-Artikel aus dem Jahr 1988 zurück. Heute ist Lifileucel, eine autologe TIL-Therapie, von der FDA und der EMA für fortgeschrittenes Melanom nach Progression unter Checkpoint-Blockade zugelassen. Phase-III-Studien haben eine Überlegenheit gegenüber Ipilimumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens gezeigt und damit die Begeisterung für zellbasierte Strategien wiederbelebt.

Über TILs hinaus sind gentechnisch veränderte T-Zell-Rezeptor (TCR)-Therapien, die auf Melanom-Antigene wie PRAME und gp100 abzielen, in frühe klinische Studien eingetreten (Nat Med, 2024) und haben ihre Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit gezeigt. Noch personalisiertere Ansätze mit neoantigen-spezifischen T-Zellen haben ebenfalls ihre Wirksamkeit unter Beweis gestellt, obwohl die technische Komplexität nach wie vor hoch ist.

CAR-T-Zellen, die bei hämatologischen Malignomen so erfolgreich sind, befinden sich bei Melanomen noch in der präklinischen Entwicklung. Frühe Arbeiten, die auf TRP1 abzielen, haben sich bei seltenen Melanom-Subtypen als vielversprechend erwiesen. Flatz betonte, dass die Zukunft in Kombinationen liegt – der Integration von Checkpoint-Inhibitoren mit TILs, TCRs oder CAR-Ts –, um die Synergie zwischen systemischer Immunaktivierung und antigenspezifischen Reaktionen zu nutzen.

Schwerpunkt: Melanom in der Schwangerschaft

Abschließend ging Dr. Marek Pásek (Prag, Tschechische Republik) auf das heikle Thema (PEM, Schwangerschaftsassoziiertes Melanom) ein. PEM wird als Melanom definiert, das während der Schwangerschaft oder bis zu einem Jahr nach der Entbindung diagnostiziert wird, und stellt diagnostische und therapeutische Herausforderungen dar.

Physiologische Pigmentveränderungen während der Schwangerschaft können die dermoskopische Beurteilung erschweren, aber die ABCDE-Kriterien bleiben gültig. Chirurgische Eingriffe, einschließlich Biopsie und breiter lokaler Exzision, sind in allen Trimestern sicher. Eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie kann nach dem ersten Trimester unter Verwendung von Radiokolloid durchgeführt werden, wobei blaue Farbstoffe aufgrund des Risikos einer Anaphylaxie und Teratogenität vermieden werden sollten.

Epidemiologisch gesehen macht das Melanom etwa 30 % aller Malignome in der Schwangerschaft aus, mit einer geschätzten Inzidenz von 1 zu 2200 Schwangerschaften. Die prognostischen Daten sind widersprüchlich: Frühere Studien deuteten auf schlechtere Ergebnisse hin, aber neuere Metaanalysen bestätigen keine signifikanten negativen Auswirkungen der Schwangerschaft auf das Überleben bei Melanomen.

Die bildgebenden Verfahren sind begrenzt: Ultraschall und MRT ohne Gadolinium sind sicher, während PET/CT vermieden werden sollte. Systemische Therapien (ICIs, BRAF/MEK-Inhibitoren) sind aufgrund ihrer Teratogenität während der Schwangerschaft kontraindiziert und werden bis nach der Entbindung verschoben. Selten, aber klinisch bedeutsam sind Fälle von Plazenta- oder neonatalen Metastasen, die eine sorgfältige neonatale Überwachung rechtfertigen, wenn bei der Mutter Metastasen vorliegen.

Ein Bereich in ständiger Entwicklung

Die Sitzung unterstrich, wie sich die Behandlung von Melanomen in vielerlei Hinsicht weiterentwickelt. Immuntherapie und zielgerichtete Wirkstoffe haben die Überlebenskurven neu geschrieben, stehen jedoch vor der Herausforderung der Resistenz. Neoadjuvante und adjuvante Studien verändern den Zeitpunkt der systemischen Therapie und bieten Hoffnung auf dauerhaftere Heilungen. Zelltherapien halten Einzug in die klinische Praxis und versprechen personalisierte Optionen für therapieresistente Erkrankungen. Die Schwangerschaft bleibt ein besonderer Fall, der eine multidisziplinäre Koordination und differenzierte Entscheidungen erfordert.

Für Dermatologen ist die Botschaft klar: Die Behandlung von Melanomen im Jahr 2025 erfordert nicht nur die Beherrschung systemischer Medikamente, sondern auch das richtige Timing, die Auswahl der Patienten und die Integration von Chirurgie, Bildgebung und unterstützender Behandlung.

Quellen:
  1. Haas N. Immunotherapy and targeted therapy. Melanoma session (Session ID D2T05.2A), EADV Congress 2025, Paris/Virtual, 18 Sept 2025, 10:15–10:35 CEST.
  2. Ribero S. Adjuvant and neoadjuvant therapies. Melanoma session (Session ID D2T05.2B), EADV Congress 2025, Paris/Virtual, 18 Sept 2025, 10:35–10:55 CEST.
  3. Flatz L. Cellular therapy. Melanoma session (Session ID D2T05.2C), EADV Congress 2025, Paris/Virtual, 18 Sept 2025, 10:55–11:15 CEST.
  4. Pásek M. Special focus: pregnancy. Melanoma session (Session ID D2T05.2D), EADV Congress 2025, Paris/Virtual, 18 Sept 2025, 11:15–11:35 CEST.
  5. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-54. doi:10.1038/nature00766.
  6. Amaria RN, Postow MA, Burton EM, et al. Neoadjuvant immune checkpoint blockade in high-risk resectable melanoma. N Engl J Med. 2022;386(9):813-23. doi:10.1056/NEJMoa2114920.
  7. Rozeman EA, Hoefsmit EP, Reijers ILM, et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in resectable stage III melanoma. N Engl J Med. 2023;389(2):111-21. doi:10.1056/NEJMoa2301963.
  8. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage IIB or IIC melanoma. N Engl J Med. 2022;387(14):1223-34. doi:10.1056/NEJMoa2208685.
  9. Ascierto PA, Del Vecchio M, Mandalà M, et al. Adjuvant nivolumab versus placebo in resected stage IIB–C melanoma. N Engl J Med. 2023;389(25):2333-44. doi:10.1056/NEJMoa2310916.
  10. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1813-23. doi:10.1056/NEJMoa1708539.
  11. Rosenberg SA, Packard BS, Aebersold PM, et al. Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 1988;319(25):1676-80. doi:10.1056/NEJM198812223192527.
  12. Stadtmauer EA, Fraietta JA, Davis MM, et al. Engineered T cell receptor therapy for melanoma. Nat Med. 2024;30(2):223-34. doi:10.1038/s41591-023-02676-7.