Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) stellt trotz fortschrittlicher medikamentöser Optionen weiterhin eine schwerwiegende und komplexe Erkrankung dar. Standard bei fortgeschrittener PAH ist heute die sogenannte Triple-Therapie, die auch Wirkstoffe aus dem Prostazyklin-Signalweg umfasst. Doch so wirksam diese Medikamente auch sind, sie sind mit erheblichen Nebenwirkungen, logistischem Aufwand und deutlichen Einschränkungen im Alltag der Patientinnen und Patienten verbunden. Mit der Therapie werden weder Heilung noch eine normale Lebensqualität erreicht.
Ein Gamechanger könnte das Fusionsprotein Sotatercept sein, das den Aktivin-Signalweg hemmt. Als "Ligandenfalle" bindet Sotatercept hochselektiv Aktivin A und andere Liganden des ActRIIA und reguliert Entzündungsprozesse, Zellproliferation, Apoptose und Gewebehomöostase. Man erhofft sich dadurch ein Reverse Remodeling. Da der Aktivin-Inhibitor sehr schnell wirkt, gehe sie davon aus, dass daneben auch noch andere Mechanismen eine Rolle spielten, betonte Prof. Ulrich Somaini.
Die Ergebnisse der Phase-II-Studie zu Sotatercept stützen die langfristige Sicherheit und Dauerhaftigkeit des klinischen Nutzens1. Die Phase-III-Studie schloss 223 Probanden ein, die zur Basistherapie entweder Sotatercept oder Placebo erhielten2. Sotatercept führte zu einer stärkeren Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit (gemessen anhand des 6-Minuten-Gehtests) im Vergleich zu Placebo. Ulrich-Somaini erinnerte daran, dass es sich dabei um vortherapierte Patienten handelte, die zusätzlich von Sotatercept profitierten.
Die ZENITH-Studie zur Behandlung der schweren PAH musste frühzeitig beendet werden, weil es unethisch gewesen wäre, die Probanden noch länger Placebo auszusetzen3. Eingeschlossen waren Erwachsene mit PAH mit hohem Mortalitätsrisiko unter einer maximal verträglichen PAH-Hintergrundtherapie. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,6 Monaten verringerte Sotatercept das relative Risiko für schwerwiegende Morbiditäts- und Mortalitätsereignisse um 76 % (HR = 0,24; p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo. „Dass wir eine Studie frühzeitig beenden mussten, weil das Medikament so gut wirkt – das hatten wir in der Therapie der PAH auch noch nicht“, betonte Ulrich-Somaini.
In der HYPERION-Studie wurden erwachsene Patienten mit kürzlich diagnostizierter PAH und intermediärem oder hohem Risiko für eine Krankheitsprogression unter stabiler Hintergrundtherapie mit Sotatercept behandelt4. Der Vergleich mit der Placebogruppe (ebenfalls unter stabiler Hintergrundtherapie) zeigt eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos einer klinischen Verschlechterung: HR 0,24; p < 0,001. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 13,2 Monaten erreichten 19 von 160 Patienten in der Sotatercept-Gruppe und 59 von 160 Patienten in der Placebo-Gruppe den definierten Endpunkt.
Eine Zusammenfassung der Daten der Phase-II- und -III-Studien zeigt mit Blutungen (vermehrt Nasenbluten) und Teleangiektasien die gleichen Nebenwirkungseffekte
Die wenigsten Patienten mussten das Medikament aufgrund von Nebenwirkungen absetzen, berichtete Ulrich-Somaini. In der STELLAR-Studie traten Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Nasenbluten, Hautausschlag und Schwindel auf, auch wurde eine Erhöhung des Hämoglobinspiegels sowie eine Verminderung der Thrombozytenzahl beobachtet. Welches Medikament sollte zuerst verabreicht werden? Da es keinen Head-to-Head-Vergleich zwischen Sotatercept und den anderen Therapieoptionen gibt, sollte die Wahl individuell mit dem Patienten besprochen werden.
In der SOTERIA-Interimsanalyse mit 426 Teilnehmern lag die mittlere Expositionsdauer und die Nachbeobachtungsdauer bei 448,6 ± 172,93 Tagen. Die Zwischenergebnisse stützen das günstige Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Zusatzbehandlung mit Sotatercept bei Erwachsenen mit PAH5. Aber: 90 % der Teilnehmer wiesen eine Nebenwirkung auf, wobei diese in der Regel nicht so stark war, sodass nur wenige Probanden die Therapie abbrechen mussten. Ulrich-Somainis Einschätzung nach treten die Nebenwirkungen unter Polypharmazie häufiger auf.
Die Expertin wies auf die finanzielle Toxizität des Medikaments hin: Die jährlichen Therapiekosten liegen zwischen 200.000 und 240.000 US-Dollar. Damit könnten die Lebenszeitkosten 1,5 Millionen US-Dollar pro Patient betragen. „Wir sehen für gewisse Patienten einen Riesennutzen: Es gibt Super-Responder, es gibt aber auch Non-Responder. Unsere Erfahrung ist: Wenn die Patienten nicht nach drei, vier Dosen reagieren, kommt meist keine wesentliche Reaktion mehr darauf“, berichtete Ulrich Somaini. Überlegt werden müsse deshalb: Welchen Patienten kann das Mittel Lebensqualität schenken?
Die Expertin sieht auch ethische und politische Risiken. Denn teure Medikamente wie Sotatercept werfen folgende Fragen auf: Wer sollte behandelt werden? Wie sollen begrenzte Ressourcen im Gesundheitswesen priorisiert werden? „Diese Überlegungen können zu restriktiven Richtlinien und ethischen Dilemmata bei der klinischen Entscheidungsfindung führen“, schloss Ulrich Somaini.