- Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO), 24.-27. Oktober 2025, Messe Köln.
https://www.jahrestagung-haematologie-onkologie.com/
Fortbildung: Therapieentscheidungen bei der CLL, 25. Oktober 2025.
Das Therapieziel bei der Chronisch Lymphatischen Leukämie ist die Verlängerung des Gesamtüberlebens bei bestmöglicher Lebensqualität. Dazu werden 2 Therapie-Prinzipien eingesetzt. Einmal die Dauertherapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi-Therapie) und zeitlich begrenzte Therapien wie die Venetoclax-basierten Kombinationen. In der Phase-III-CLL17-Studie (NCT04608318) wurden 3 Therapien miteinander verglichen: Ibrutinib (als BTKi-Dauertherapie) mit Venetoclax plus Obinutuzumab und mit Ibrutinib plus Venetoclax (als zeitlich begrenzte BCL2i-Kombinationstherapien). Wie Langerbeins berichtete, werden die Ergebnisse gerade ausgewertet, die primäre Endpunkt-Analyse ist eingereicht. Einen Vergleich Dauertherapie versus zeitlich begrenzte Kombinationstherapie (Ibrutinib vs. Ibrutinib plus Venetoclax) wurde auch in der FLAIR-Studie (DOI: 10.1056/NEJMoa2504341) vorgenommen. Dabei hat sich gezeigt, dass unter der MRD-geführten Therapie nicht nur eine signifikante Verbesserung des Progressionsfreien Überlebens, sondern auch des Gesamtüberlebens (0S) erreicht wurde – verglichen mit der Dauertherapie.
In der RESONATE-2-Studie (DOI: 10.1056/NEJMoa1509388) wurde die kontinuierliche Ibrutinib-Gabe bei älteren CLL-Patienten gegen Chlorambucil untersucht. In den beiden Subgruppen der Patienten mit mutiertem und nicht-mutiertem IGHV-Status zeigte sich im Ibrutinib-Arm kein Unterschied im PFS. Das Follow Up der RESONATE 2 (DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006434) mit einer medianen Behandlungszeit von 6,2 Jahren zeigt den Benefit durch Ibrutinib. In der CLL14-Studie (DOI: 10.1056/NEJMoa1815281) wurde die Kombination Venetoclax plus Obinutuzumab gegen Chlorambucil-Obi untersucht. Unter der Kombination war das mediane PFS besser (88.2% vs. 64,1% erreichten ein PFS von 24 Monaten). Auch die Patienten mit einem mutierten IGHV-Status erreichten ein längeres Überleben und bei Patienten mit nicht-mutiertem IGHV liegt das mediane PFS bei 64 Monaten.
Bei den zeitlich begrenzten Kombinationstherapien gibt es seit dem Frühjahr mit Acalabrutinib plus Venetoclax eine neue Therapieoption, auch in der Triplett-Variante mit Obinutuzumab. Die Zulassung basiert auf der AMPLIFY-Studie (DOI: 10.1056/NEJMoa2409804). Unter dem Triplett kommt es zu einer signifikanten Verbesserung des PFS, aber auch die Double-Therapie führt zu einer signifikanten Verbesserung verglichen mit der Chemo-Immuntherapie-Gruppe. Besonders die Patienten mit einem nicht-mutierten IGHV-Status profitieren von der Triplett-Therapie.
Wie wirkt sich die Therapie-Intensivierung einer Triplett-Therapie auf die Lebensqualität aus? Daten aus der CLL 13-Studie geben darüber Aufschluss. In der Studie wurden Venetoclax-basierte Therapiekonzepte (Rituximab plus Venetoclax, Obinutuzumab plus Venetoclax, Obinutuzumab plus Venetoclax plus Ibrutinib) gegen den Standardarm FCR/BR bei fitten Patienten ohne 17p-Alteration geprüft. Von der Triplett-Therapie profitierten insbesondere die Patienten mit einem nicht-mutierten IGHV-Status.
Die Lebensqualität-Analyse (DOI: 10.1182/blood-2024-198917) zeigt, dass Patienten, die mit GV (Venetoclax plus Obi) oder RV (Venetoclax plus Rituximab) behandelt wurden, kurz nach Behandlungsbeginn eine rasche Verbesserung der Lebensqualität sowie der wichtigsten Funktionsskalen aufwiesen. Ähnliche Verbesserungen wurden später, nach Beendigung der Behandlung, auch bei Patienten unter der Triplett-Therapie berichtet. Der Unterschied im Zeitpunkt der Verbesserungen der Lebensqualität zwischen der Dreifachkombination und den RV/GV-Doppelkombinationen schien auf eine höhere Symptombelastung während der Behandlung mit GIV zurückzuführen zu sein. Dies sollte beim Vergleich der Wirksamkeits-Ergebnisse verschiedener Venetoclax-Kombinationen bei CLL berücksichtigt werden.
„Die kontinuierliche BTKi-Therapie zeigt eine sehr gute Effektivität und die Effektivität unterscheidet sich nicht zwischen der Subgruppe der mutierten und nicht-mutierten IGHV-Patienten. „Wir können insgesamt auch bei der Hochrisiko-CLL, also auch bei Patienten mit TP53-Aberration, eine exzellente Langzeitkontrolle erreichen mit allen BTKi“, so Langerbeins. Man müsse aber berücksichtigen, dass die lange Therapiedauer die Patienten einem „kumulierten Toxizitätsrisiko“ aussetze. BTK-Inhibitoren der zweiten Generation (Acalabrutinib, Zanubrutinib) weisen im Vergleich zu Ibrutinib eine verbesserte kardiovaskuläre Sicherheit auf, bei Patienten mit vorbestehendem Herzrisiko sollten sie vorgezogen werden.
Bei den zeitlich begrenzten Therapien bieten Venetoclax-Obinutuzumab (12 Zyklen) und Ibrutinib-Venetoclax (15 Zyklen) lange behandlungsfreie Intervalle, insbesondere bei Patienten mit mutiertem IGHV oder ohne TP53-Aberrationen. Gerade die Venetoclax-Obinutuzumab-Kombination wirke sehr gut bei Patienten mit mutiertem IGHV mit einem angedeuteten PFS-Plateau.
Bei der Auswahl der Erstlinienbehandlung für CLL müssen Wirksamkeit, Dauer, Sicherheit und Begleiterkrankungen gegeneinander abgewogen werden. Derzeit gebe es keinen Ansatz, der in allen Fällen überlegen ist, betonte Langerbeins. Deshalb sind eine gemeinsame Entscheidungsfindung, die Patientenpräferenzen hinsichtlich der Behandlungsdauer sowie genomische und klinische Profile für die Wahl der optimalen Therapie von zentraler Bedeutung.