Obwohl das Melanom nur etwa 9 % aller Hautkrebsfälle ausmacht, verursacht es mehr als 90 % der hautkrebsbedingten Todesfälle. Auf der Tagung Dermatologie kompakt + praxisnah (KoPra) betonte Prof. Dr. Mirjana Ziemer, dass sich die Therapiesituation beim Melanom durch die Einführung zielgerichteter und immuntherapeutischer Therapien grundlegend verändert hat. Sie erläuterte zudem, weshalb es keine einheitliche Entität „das Melanom“ gibt.
„Die klinische Diagnose ist für den erfahrenen Dermatologen auch eine Blickdiagnose“, sagte Ziemer. Die ABCDE-Regeln (Asymmetry, Border, Color, Dynamic, Evolution) seien grundsätzlich sinnvoll. Allerdings wies die Expertin darauf hin, dass die Regel nicht für alle Melanome gilt, beispielsweise für noduläre, Spitztumoren, amelanotische, desmoplastische, kindliche, jugendliche und subunguale Melanome. Klinisch-histologisch wird weiterhin mit vier veralteten Melanomtypen gearbeitet: Lentigo maligna Melanom (LMM), Superfiziell spreitendes Melanom (SSM), Noduläres Melanom (NM) und Akrolentiginöses Melanom (ALM). „Heutzutage hat das fast keine Relevanz mehr.“
Wie aber könnte eine zeitgemäße Klassifikation aussehen? Ziemer verweist auf die Embryogenese: Die Melanoblasten wandern während der Embryonalentwicklung von den Neuralleisten in entodermale, mesodermale und ektodermale Gewebe aus. „Melanozyten gibt es deshalb nicht nur in der Haut, sondern auch in Hirnhäuten, Herzklappen, Uvea, Retina, Innenohrschleimhäuten, Darmschleimhäuten und Lymphknoten.“ Ziemer erklärt, dass eine einfache Klassifikation daher nicht möglich ist und dass es nicht 'das Melanom' gibt. Stattdessen handelt es sich um eine große Gruppe von Tumoren, die nach ihrer Ursprungsentwicklung eingeteilt werden: Melanome der Haut sind am häufigsten (91,2 %), gefolgt von Melanomen des Auges (5,2 %) und der Schleimhäute (1,3 %).1
Nach der Klassifikation von Boris Bastian aus dem Jahr 2014 lassen sich Melanome in mehrere Kategorien einteilen. Die Kategorien unterscheiden sich nach Ursprungszellen, klinischer und histologischer Erscheinungsformen, Metastasierungsmustern, ethnischer Verteilung, Einfluss der UV-Strahlung, prädisponierenden Keimbahnveränderungen und Mutationen in primären Onkogenen.2
Ziemer betonte, dass uveale Melanome besser nach TCGA als nach AJCC klassifiziert werden sollten. Die TCGA-Klassifikation zeigt mit einer HR von 2,8 (p<0,001) eine höhere Prädiktionskraft für Metastasen als das AJCC-System.3 Zytogenetische Merkmale ermöglichen eine prognostische Einteilung: Die EIF1AX-Mutation beim D3-Melanom ist mit nicht metastasierenden Tumoren, die SF3B1-Mutation mit verzögerter Metastasierung assoziiert.4
Ziemer erinnerte daran, dass sich in den vergangenen 15 Jahren bei der Therapie viel getan hat: in der initialen Behandlung, bei fortgeschrittenem Melanom (Stadium IV) und zunehmend bei adjuvanten Therapien. „Inzwischen behandeln wir in der Adjuvanz bereits Stadium II B mit immunonkologischen Therapien“, berichtete Ziemer. Bis 2010 war die Melanomtherapie ein „gerader Weg“ mit wenigen Optionen im fortgeschrittenen Stadium: Chemotherapie mit Dacarbazin, eingeführt 1975, und anschließend Symptomkontrolle mit Best Support of Care. Erst 30 Jahre nach der Einführung von Dacarbazin ermöglichten neue Erkenntnisse in der Immunologie und der molekularen Medizin innovative Ansätze: Immunonkologie und zielgerichtete Therapien.
Da jedes Melanom einzigartig ist, sind molekulare Befunde entscheidend für die Wahl der optimalen Therapie. Eine BRAF-Mutation liegt in 50 bis 60 % der Fälle vor und ermöglicht gezielte Medikamente. Der BRAF-Test ist Standard. Seltener, aber ebenfalls therapieentscheidend sind Veränderungen in Genen wie NRAS oder cKIT. Für cKIT-Mutationen gibt es zum Beispiel spezielle Medikamente wie Nilotinib.5
Ziemer erinnert an ihren ersten Patienten, der in einer der ersten BRAF-Studien behandelt wurde. „Der Patient war im Stadium IV und wies einen großen Primärtumor mit einer Melanomatose auf; die ganze Haut war durchsetzt mit kleinen Metastasen. Dass dieser Patient damals behandelt werden konnte, war ein unglaublicher Erfolg.
Allerdings musste man schnell lernen, dass zielgerichtete Therapien wie BRAF-Inhibitoren zwar rasch wirken, aber ebenso schnell Resistenzen entwickeln. Kurz darauf kamen MEK-Inhibitoren hinzu. Heute sind Kombinationen wie Dabrafenib plus Trametinib Standard. Laut Ziemer gibt es drei zugelassene Kombinationen mit jeweils eigenem Nebenwirkungsprofil. "Man muss individuell abwägen, welche Begleiterkrankungen vorliegen, um die beste Option zu wählen", erklärt Ziemer.
Neben der zielgerichteten Therapie hat sich die Checkpoint-Inhibition als therapeutische Option etabliert. Dabei wird an den Stellschrauben des Immunsystems gedreht; dabei werden agonisierende und antagonisierende Rezeptoren mit einer Reihe von Antikörpern adressiert. Etwa die PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab), die in der Interaktion zwischen T-Zellen und Tumorzellen agieren, und die CTLA-4-Inhibitoren, die die Kommunikation zwischen T-Zellen und der antigenpräsentierenden Zelle wieder ermöglichen. Werden beide zusammen eingesetzt, lassen sich kumulative Effekte erzielen. „Leider nicht nur hinsichtlich der Wirkung, sondern auch der Nebenwirkungen. Wenn Sie mit einer kombinierten Therapie arbeiten, weist nahezu jeder Patient eine Nebenwirkung auf“, sagte Ziemer.
Die neo-adjuvante Therapie wird bereits perioperativ eingesetzt. Operable Metastasen werden nicht direkt entfernt, stattdessen beginnt man mit Immuntherapie. Ziemer verweist auf Studien zu Kombinations- und Monotherapien mit PD-1 oder CTLA-4; erst nach mehreren Zyklen erfolgt die Operation, danach wird über die Fortsetzung der adjuvanten Therapie entschieden. "So wird das Immunsystem stärker sensibilisiert und die Wirksamkeit erhöht." Die neo-adjuvante Therapie kann zudem nicht nur intravenös, sondern auch intraläsional erfolgen. Perioperative Injektionen und anschließend die Entfernung der Metastase könnten laut Ziemer für einen Teil der Patienten mit metastasiertem Melanom zukünftig Standard sein.