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Welche Erstlinientherapie ist beim BRAF-mutierten metastasiertes Melanom sinnvoll?

Bei etwa 50% der metastasierten Melanome wird eine BRAF-Mutation gefunden, in diesen Fällen kann eine gezielt wirkende Therapie eingesetzt werden. Aber auch Immuntherapeutika haben in den letzten zehn Jahren die Melanombehandlung revolutioniert.

"Qual der Wahl" für behandelnde ÄrztInnen

Bei etwa 50% der metastasierten Melanome wird eine BRAF-Mutation gefunden, in diesen Fällen kann eine gezielt wirkende Therapie eingesetzt werden. Aber auch Immuntherapeutika haben in den letzten zehn Jahren die Melanombehandlung revolutioniert. Für die Erstlinientherapie dieser Erkrankung stehen damit verschiedene Optionen zur Verfügung. Sie wurden bei einem Symposium während der Jahrestagung 2019 der ASCO (American Society of Clinical Oncology) Anfang Juni anhand der bislang vorliegenden Studiendaten vorgestellt und diskutiert.

Es gibt mittlerweile zahlreiche Therapieoptionen für die Behandlung des metastasierten Melanoms. Die moderne Therapie mit Immuntherapeutika und BRAF/MEK-Inhibitoren begann 2011 mit der Einführung von Ipilimumab, gefolgt von Vemurafenib, Dabrafenib, Trametinib und der Kombination von Dabrafenib mit Trametinib. 2014 wurden die ersten PD1-Hemmer mit Pembrolizumab und Nivolumab verfügbar, 2015 folgte die Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab. Im gleichen Jahr wurden Talimogen laherparecvec und Cobimetinib (mit Vemurafenib) zugelassen. 2018 erfolgte die Zulassung von Encorafenib mit Binimetinib. Diese modernen Substanzen haben, so Leslie Fecher, Rogel Comprehensive Cancer Center, Universität von Michigan, Ann Arbor, Michigan, USA, das Überleben der Patienten mit einem Melanom im Stadium IV deutlich verbessert. Die Überlebenskurven der modernen Therapeutika verlaufen meist ähnlich – so dass für den Behandler die Qual der Wahl besteht.

Die Bestimmung des Biomarkers PD-L1 allein ist nur sehr begrenzt hilfreich, er wird, so Fecher, für die Auswahl der Erstlinientherapie nicht benötigt. Der ideale Biomarker sei multidimensional und erfasse den Tumor, dessen Mikroumgebung und den Immunstatus des Patienten in dynamischer Art und Weise.

Kombination oder Sequenz?

Gezielt wirkende Substanzen und Immuntherapeutika haben die Behandlung des metastasierten Melanoms stark verbessert. Trotz der substanziellen Verbesserungen auf das Gesamtüberleben reagiert ein Teil der Patienten gar nicht auf die Initialtherapie oder entwickelt rasch eine Resistenz, die zum Rezidiv führt. Dies führte zu neuen Therapiestrategien, insbesondere zu Kombinationen.

Die Diskussion, ob BRAF/MEK-Inhibitoren als Sequenztherapie mit Immuntherapeutika oder direkt kombiniert werden sollten, kann nur für Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen geführt werden. Allen Patienten mit metastasiertem Melanom ohne BRAF-Mutation wird in der ersten Linie eine Immuntherapie angeboten.

Potenzielle Kombinationen beim Melanom sind, so Paolo Ascierto, Leiter der Melanomabteilung am nationalen Tumorinstitut, Neapel, Italien, beispielsweise Immuntherapie plus Radiotherapie, Immuntherapie plus gezielte Therapie, Immuntherapie plus Immuntherapie sowie Immuntherapie plus Chemotherapie. Er konzentrierte sich im weiteren Verlauf auf die Kombination aus Immuntherapie plus gezielter Therapie. Es handelt sich um eine rationale Kombination, denn die MEK/BRAF-Hemmer induzieren ein hohes Ansprechen, das rasch eintritt und eher kürzer anhält, während der Tumor auf die Immuntherapie langsamer anspricht, das Ansprechen hält aber länger an.

Studien zur Kombination der Therapieprinzipien BRAF-Hemmung, MEK-Hemmung und PD-1 bzw. PD-L1-Blockade zeigten ein längeres progressionsfreies Überleben, eine stärkeres und längeres Ansprechen, aber die Toxizität war höher. Nach Meinung von Ascierto könnten vor allem Hochrisiko-Patienten von einem solchen Regime profitieren. Aus derzeit laufenden Phase-III-Studien werden weitere Informationen erwartet.

Zur Sequenztherapie gibt es nach Aussage von Ryan J. Sullivan, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, USA, keine prospektiven Daten. Zwei retrospektive Analysen legen jedoch nahe, dass das Ansprechen und die Outcomes auf Ipilimumab besser sind, wenn es vor der zielgerichteten Therapie gegeben wird im Vergleich zur Gabe danach. Eine aktuelle Analyse zeigte jedoch auch, dass ein BRAF-MEK-Regime nach einer PD1-basierten Therapie recht toxisch ist. Bei 68 von 81 Regimen waren Dosismodifikationen erforderlich, im Median dauerte es 14 Tage bis zu Dosismodifikation und 31% der Patienten mussten wegen Nebenwirkungen hospitalisiert werden.

Was tun?

Die Therapieentscheidung hat auf den Patientencharakteristika zu basieren. Hier nannte Anna C. Pavlick, NYU Perlmutter Cancer Center, New York, USA, Faktoren wie Anamnese (Autoimmunkrankheiten oder andere Komorbiditäten), Organfunktionen (v.a. Herz), Mutationsstatus, Vorliegen  von Hirnmetastasen, LDH-Spiegel, Progressionsgeschwindigkeit, Tumorlast, Performance-Status sowie die Wünsche des Patienten und seinen Lebensstil. Ihre Take-Home-Message lautete:

Quelle:
The Stage IV melanoma consult in 2019: What Biomaqker and treatment approaches are appropriate in setting). Educational Symposium, 2019 ASCO Annual Meeting, Chicago, 31. Mai bis 4. Juni  2019.