Für die Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) stehen derzeit fünf Medikamente zur Verfügung: Docetaxel, Cabazitaxel, Abirateronacetat/Prednison, Enzalutamid und Radium-223. Wie sich neue Erkenntnisse zur Therapie nutzen lassen und dass die Taxan-basierte Chemotherapie als essenzieller Bestandteil der medikamentösen Therapie nicht zu spät eingesetzt werden sollte, war eine Botschaft der Experten auf einem Satelliten-Symposium beim Urologenkongress in Dresden.
Prof. Dr. David Pfister, Köln, erinnerte daran, dass schon in den ARTA-Zulassungsstudien (Androgenrezeptor-gerichtete Therapie) 25-30% der Patienten resistent auf eine AR-gerichtete Therapie reagiert hatten. Entsprechend zeigt die Linie ARTA ein geringeres Gesamtüberleben nach kurzem Ansprechen auf primäre ADT. 71,3% der mCRPC Patienten weisen Mutationen im Androgenrezeptor-Signalweg auf.
Trotz gutem PSA-Ansprechen auf Abirateron zeigt sich radiografisch ein Progress. Ein solcher stiller radiologischer Progress trotz stabil niedrigem PSA zeigt sich auch unter Enzalutamid. Pfister hebt deshalb hervor, dass eine Bildgebung auch bei stabilem PSA notwendig ist.
Nicht zuletzt erschweren auch Kreuzresistenzen zwischen AR-gerichteten Therapien den Behandlungserfolg. In PLATO (Attard G & al. J Clin Oncol, 2018) – die die kontinuierliche Enzalutamid-Therapie nach PSA-Progress bei chemotherapienaiven mCRPC-Patienten untersucht hatte, zeigt sich eine geringe Effektivität des 2nd Line ARTA aufgrund von Kreuzresistenz. Kreuzresistenzen treten auch auf, wenn Firstline Abirateron und Secondline Enzalutamid gegeben wird (Khalaf D, et al. J Clin Oncol 2018). Auch die Gabe von Docetaxel zwischen Abirateron und Enzalutamid kann die Kreuzresistenz nicht umkehren (Miyake H et al. Clin Genitourin Cancer 2017).
Inwiefern sind Taxane eine Alternative? Wie Pfister erklärt, sind Taxane Mikrotubuli-Inhibitoren, sie stabilisieren die Mikrotubuli und blockieren die Zellteilung. Damit inhibitieren sie viele Zellprozesse, AR-abhängige und –unabhängige. Cabazitaxel hat eine geringere Affinität zur Pgp-Effluxpumpe und umgeht dadurch den Resistenz-Mechanismus.
Die Cabazitaxel Zulassungsstudie TROPIC (de Bono JS et al. Lancet 2010) zeigt eine 30%ige relative Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Cabazitaxel vs. Mitoxantron. Cabazitaxel wirkt auch bei einer primären Resistenz auf Docetaxel. Die Wirksamkeit von Cabazitaxel bleibt auch von einer vorherigen AR-gerichteten Therapie unbeeinflusst (van Soest RJ et al. Eur J Cancer, 215).
Welcher Patient sollte nun wie behandelt werden? Prof. Dr. Stefan Machtens, Bergisch Gladbach, lieferte Entscheidungshilfen für die patienten-individuelle Therapie.
Bei Patienten mit metastasiertem hormonnaiven PCa zeigt sich in CHAARTRED
(ADT + Abirateron) vs. LATITUDE (ADT + Docetaxel) eine vergleichbare Risikoreduktion für OS und rPFS, beide Therapien sind damit gleich effektiv. Auch die Hochrisiko-Patientenkollektive sind vergleichbar. Beim mHNPC haben sich laut
S3-Leitlinie zwei Therapiestandards etabliert und die Firstline-Therapie grundlegend verändert: Die kombinierten Hormon-Therapie mit Docetaxel oder mit Abirateron (plus Prednison/Prednisolon).
Offene Fragen dazu sind:
Und welche Therapie kommt nach einem Progress unter ADT+Docetaxel bzw. ADT+Abirateron infrage? Dazu laufen derzeit diverse Phase III-Studien (zB. PEACE 1, ENZAMET)
Eine retrospektive Studie (Sonpavde G et al. BMJ Int 2018) zeigt unter Firstlline ARTA ein geringeres Gesamtüberleben nach kurzem Ansprechen auf die primäre ADT. Abirateron und Enzalutamid wiederum sind nur für asymptomatische und mild symptomatische Patienten in der Firstline zugelassen. Nimmt man den Gleason-Score (GS) als Kriterium zur Therapiewahl in der Firstline, dann zeigt sich in der TAX327-Studie (van Soest RJ et al. Eur Urol 2014) unter Docetaxel ein Überlebensvorteil bei GS ≥ 7 gegenüber Mitoxantron und in der COU-AA-302-Studie (Fizazi K, J Clin Oncol 2014) ein Überlebensvorteil von Abirateron gegenüber Prednison bei GS ≤ 8.
Welche Patienten sollten nach Doxetaxel vorrangig Cabazitaxel erhalten? Folgende Kriterien, die auch zum Einsatz einer Chemotherapie in der Firstline führten, gelten auch für die Secondline:
Und folgende weitere Kriterien sprechen für einen Secondline-Einsatz von Cabazitaxel:
Dabei zeigt sich Cabazitaxel effektiv in allen Subgruppen der TROPIC-Studie.
In CAPRISTANA (Pichler A, et al. abstract ESMO 2017) zeigt sich unter Cabazitaxel eine verbesserte Schmerzreduktion und Lebensqualität, in mehr als 70% der Patienten wurde eine Stabilisierung oder Verbesserung erreicht. Offenbar steigt der kumulative Überlebensvorteil, je früher Cabazitaxel eingesetzt wird (Maines F. et al. Crit Rev Hematol Oncol 2015). FLAC (Angelergues A et al. Clin Genitourin Cancer 2018) liefert Hinweise darauf, dass Therapielinien mit einem frühen Taxan-Block das Gesamtüberleben beim mCRPC erhöhen.
Auch die Wirksamkeit einer Cabazitaxel Re-Challenge bei stark vortherapierten mCRPC-Patienten ist belegt. Wie eine Studie aus 2018 zeigt (Thibault C. et al. Eur J Cancer 2018) ist es eine effektive Behandlungsoption mit reduzierten Nebenwirkungen. Eine laufende Studie untersucht derzeit den Einfluss der Behandlungssequenz auf das PFS von Patienten mit mCRPC.
Referenzen:
Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie, Kongresszentrum Dresden, 26. bis 29. September 2018
Satellitensymposium: What´s hot in mCRPC?, 26.9 2018, Sanofi.