Proteomik: Ich sehe was, was du nicht siehst

Forscher haben mittels Proteomik einen Subtyp der akuten myeloischen Leukämie entdeckt, der auf bisherige konventionelle Therapien schlecht anspricht. Was bedeutet das für die Behandlung von AML-Patienten?

Entdeckung ermöglicht Entwicklung zielgerichteter AML-Therapien

• Trotz Fortschritten aus der Genomik ist die Prognose der AML derzeit noch immer schlecht. Proteomik könnte helfen, neue Biomarker und Angriffspunkte für gezielte Medikamente zu identifizieren
• Durch proteomische Analysen entdeckten Forscher einen bis dato unbekannten Hochrisiko-Subtyp, der in der Genomik nicht erkennbar ist: Mito-AML
• Mito-AML ist hypersensibel gegenüber Medikamenten, die gegen den mitochondrialen Komplex I gerichtet sind

Durch Untersuchung des Proteoms, der Gesamtheit der Eiweiße, von AML-Zellen konnten die Forscher mehrere AML-Subtypen herausarbeiten, darunter einen neuen, potenziell therapeutisch angreifbaren Subtyp. Dieser zeigt eine hohe Expression von mitochondrialen Proteinen sowie einen veränderten Mitochondrien-Stoffwechsel und ist durch eine schlechte Prognose mit geringerer Remissionsrate und kürzerem Gesamtüberleben nach intensiver Induktionschemotherapie gekennzeichnet. Die sogenannten Mito-AML-Zellen ließen sich in Laborversuchen mit Hemmstoffen gegen die mitochondriale Atmung wirksamer bekämpfen als mit herkömmlichen Chemotherapeutika.^1,2

Klinisch prädiktiv: Proteomik liefert Erkenntnisse über neue AML-Untergruppen

Die Wissenschaftler bestimmten und quantifizierten eingehend die Proteine der Blasten von 252 AML-Patienten per Massenspektrometrie. Zusätzlich untersuchten sie das Genom der AML-Zellen durch Erstellung zytogenetischer Profile und DNA-/RNA-Sequenzierung.

Durch Kombination der Proteom- und Erbgut-Daten identifizierten sie fünf distinkte proteogenomische Subtypen der AML mit jeweils abweichenden biologischen Eigenschaften. Die bemerkenswerteste Entdeckung: ein hier erstmals beschriebener Subtyp (Mito-AML) mit einer hohen Expression mitochondrialer Proteine steht in Zusammenhang mit einer schlechten Prognose für die Patienten und ist abhängig von Komplex I. Er weist ein besonders schlechtes Ansprechen auf eine Induktionschemotherapie auf (c-mito; OS HR 3,6). Ein anderes Cluster war mit einem günstigen Verlauf assoziiert (C5; OS HR 0,45).

Die Tatsache, dass der Mito-Subtyp nur auf der Proteom-Ebene zu erkennen war und daher vorher nicht entdeckt wurde, unterstreicht die Bedeutung der Proteomik als Entdeckungsinstrument.

Tieferes Verständnis dessen, warum manche Patienten besser auf bestimmte Therapien ansprechen als andere

Funktionelle Analysen zeigten, dass Mito-AML metabolisch verstärkt auf die Komplex-I-abhängige Atmung ausgerichtet ist. Dieser neu verdrahtete Stoffwechsel geht mit einer Resistenz auf konventionelle Chemotherapien einher, aber macht den Subtyp sensibler gegenüber Medikamenten, die in die mitochondriale Atmung eingreifen, wie z.B. dem BCL2-Inhibitor Venetoclax. Zumindest in Mito-AML-Zellkultur zeigten sich solche Substanzen hochwirksam. Das Team will als nächstes überprüfen, ob sich diese Laborergebnisse auch in klinischen Patientenstudien bestätigen lassen. 

Zwei der beteiligten Autoren resümieren: "Unsere Studie zeigt deutlich, dass sich genomische und proteomische Daten gegenseitig ergänzen und es uns dadurch ermöglichen, bisher unbeschriebene Aspekte der Krankheitsbiologie aufzuklären und innovative Behandlungsansätze zu benennen", sagt Matthias Mann, Leiter der Forschungsabteilung "Proteomics und Signaltransduktion" am MPI, welche als Mitbegründer des Fachgebiets der Proteomics gilt. "Unser Ansatz führte zur Entdeckung neuer molekularer AML-Untergruppen mit klinischer Relevanz. Er liefert damit eine proteomische Systematik als Grundlage für ein verbessertes molekulares Verständnis und eine klinische Klassifizierung der AML", fügt Dr. Thomas Oellerich, DKTK-Professor für Translationale Proteomik bei Krebserkrankungen an der Universität Frankfurt, hinzu.³ 

Referenzen:
1. Jayavelu, A. K. et al. The proteogenomic subtypes of acute myeloid leukemia. Cancer Cell 40, 301-317.e12 (2022).
2. Proteogenomics identifies novel acute myeloid leukemia subtypes.
3. Neuer Subtyp der akuten myeloischen Leukämie entdeckt.