Könnten LIF-Nanopartikel helfen, das schwierige Rätsel der MS-Therapie zu lösen?

LIF (Leukemia Inhibitory Factor) ist ein Stammzell-Wachstumsfaktor, der das Potential besitzt, den Krankheitsprogress zu verhindern und durch die Erkrankung geschädigte Neuroglia des ZNS zu reparieren.

LIF (Leukemia Inhibitory Factor) ist ein Stammzell-Wachstumsfaktor, der das Potential besitzt, den Krankheitsprogress zu verhindern und durch die Erkrankung geschädigte Neuroglia des ZNS zu reparieren.

Derzeit leiden 2,3 Mio. Menschen weltweit an einer Multiplen Sklerose (MS). Krankheitsmodifizierende Medikamente (DMDs) können die Erkrankung zwar abbremsen, bringen jedoch Nebenwirkungen mit sich und können das ZNS nicht reparieren.
Dr. Su Metcalfe hofft, dies mit einem Stammzell-Partikel, genannt LIF, vielleicht ändern zu können.

LIF: ein kleines Protein mit mehreren heilenden Eigenschaften

Drei Haupteigenschaften machen LIF hochinteressant in der Behandlung der MS und anderer neurodegenerativer Erkrankungen, die mit entzündlichen Prozessen in Zusammenhang stehen:

• Verjüngung und Stammzell-Eigenschaften:
  LIF ist in der Lage, Gene von Vorläufer-Zellen wieder zu aktivieren, die im Laufe der Differenzierung unzugänglich geworden sind. Diese Eigenschaft ist essentiell für die Gesunderhaltung des ZNS.
• Eigentoleranz des Immunsystems:
  Inadäquate Immunreaktionen führen zum Angreifen körpereigener Strukturen, wie des Myelins bei der MS. LIF spielt eine wichtige Rolle in der Gegenregulierung autoimmuner Reaktionen und könnte die Selbsttoleranz "auf die schiefe Bahn geratener" Immunzellen wiederherstellen.
• Neuroglial-vaskuläre Interaktionen:
  Die feinen Kontrollmechanismen der Blut-Hirn-Schranke werden von LIF und Sauerstoff beeinflusst. Diese stellen eine präzise Architektur sicher, die für eine gesunde Hirnfunktion benötigt wird: 40-60 μm zwischen Kapillaren, 10-20 μm zwischen Kapillare und Neuron.
  Bei der Ausbildung der Blut-Hirn-Schranke findet eine Verständigung zwischen unreifen Astrozyten und der vorrückenden Kapillarendigung statt – der Abstand wird sozusagen "gemessen" und das Wachstum der Kapillare mit hoher Präzision angehalten, wenn die Sauerstoff-Konzentration das Optimum erreicht.
  LIF ist auch an der Feinjustierung der Myelinisierung beteiligt und sorgt über eine aktivitätsabhängige Kommunikation zwischen Astrozyten, Oligodendrozyten und Axonen für die je nach Nervenaktivität optimale Myelin-Dicke.¹

Die Herausforderung: kurze Halbwertszeit von LIF in der Zirkulation

Seit ihrer Studienzeit ist Dr. Metcalfe an der Universität Cambridge. Als sie in der Chirurgie der Universität arbeitete, beschäftigte sie sich damit, was die Immunantwort kontrolliert und was verhindert, dass körpereigene Gewebe angegriffen werden. "Ich entdeckte einen kleinen binären Schalter, der von einem LIF kontrolliert wird, welcher Prozesse innerhalb der Immunzelle selbst reguliert. LIF ist in der Lage, die Zelle zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass der eigene Körper nicht angegriffen wird, aber wenn nötig eine Immunantwort in Gang gesetzt wird".²

Im ersten Moment war Dr. Metcalfe begeistert. Doch bald stieß sie auf das wesentliche Hindernis für den therapeutischen Einsatz: LIF kann außerhalb der Zelle nur für 20 Minuten überleben, bevor er vom Körper abgebaut wird.
Das Aufkommen der Nanomedizin, in der natürliche Wachstumsfaktoren nutzbar gemacht und an spezifische Zielstrukturen gebracht werden können, markiert eine neue Ära.
Dr. Metcalfes Ziel ist es, LIF "von der Stange" für den klinischen Einsatz verfügbar zu machen und zielgenau in geschädigte ZNS‑Bereiche zu bringen.

LIFNano: Formel als "targeted cargo" mit langsamer Freisetzung

Durch "Verpacken" von LIF in Nanopartikel mit einer einzigartigen Beschichtung aus zielspezifischen Antikörpern wird sichergestellt, dass die Partikel zu den Lokalisationen finden, wo sie benötigt werden. Die Antikörper-Beschichtung kann so gestaltet werden, dass die Partikel die Blut-Hirn-Schranke passieren, bevor die LIF-Fracht freigesetzt wird.

Präklinische Sicherheitsdaten zeigen, dass die Partikel entweder an ihr Target binden oder in der Zirkulation verbleiben, also nicht in Filterorganen hängen bleiben. Das Partikelmaterial entspricht dem, was wir von selbstauflösenden Fäden kennen, ist also kompatibel mit dem Körper und löst sich allmählich zu Kohlendioxid und Wasser auf.³ Der Nanopartikel selbst ist eine schützende Umgebung und die Enzyme, die diesen abtragen, können die LIF-Fracht nicht angreifen.²

Die Partikel wurden an der Universität Yale entwickelt, die zusammen mit Dr. Metcalfe als Erfinder gelistet sind. Ihr Unternehmen LIFNano hat eine weltweite Lizenz, sie bereitzustellen und sie glaubt, dass wir kurz vor einem Durchbruch in der Medizin stehen.
Sie sagt: "Nanomedizin ist eine neue Ära und die großen Pharmaindustrien haben diesen Bereich bereits betreten, um Wirkstoffe ans Ziel zu bringen und zugleich Nebenwirkungen zu vermeiden. Der Quantensprung besteht darin, sich auf Biologicals zu verlegen und sich in die natürlichen Signalwege des Körpers einzuklinken. Wir benutzen keine künstlichen Medikamente, wir aktivieren eigentlich nur die körpereigenen Systeme von Eigentoleranz und Reparatur."²

LIFNano hat bereits zwei große Fördermittel-Geber angezogen, das Pharmaunternehmen Merck und die Innovate UK Agency der britischen Regierung. Mit dieser Finanzierung hofft das Unternehmen, im Jahr 2020 klinische Studien beginnen zu können.⁴

Referenzen:
1. Metcalfe, S. M. LIF and multiple sclerosis: One protein with two healing properties. Multiple Sclerosis and Related Disorders 20, 223–227 (2018).
2. Gooding, M. Meet the Cambridge scientist on verge of curing Multiple Sclerosis. cambridgenews (2017). Available at: http://www.cambridge-news.co.uk/business/technology/meet-cambridge-scientist-verge-curing-13129687. (Accessed: 8th April 2019)
3. LIFNano - About. LIFNano Available at: https://www.lifnano.com/about. (Accessed: 9th April 2019)
4. Cox, T. MS patients volunteer for Cambridge scientist pioneering treatment. cambridgenews (2017). Available at: http://www.cambridge-news.co.uk/news/cambridge-news/multiple-sclerosis-cure-hope-cambridge-13158368. (Accessed: 8th April 2019)