Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste Lebererkrankung im Zusammenhang mit der weltweiten Adipositas-Pandemie. Sie ist der führende Risikofaktor für eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), die zu einer Leberzirrhose fortschreiten kann und zur Entwicklung eines Leberzellkarzinoms (HCC) prädisponiert. Von allen häufigen Krebsarten in den USA ist das HCC die einzige mit einer steigenden Sterblichkeitsrate.1
Betroffene mit NAFLD sind häufig insulinresistent, haben eine verminderte Glukosetoleranz oder Typ-2-Diabetes und weisen eine höhere Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und eine höhere Sterblichkeit auf.2 Um den Zusammenhang mit metabolischen Störungen besser zum Ausdruck zu bringen, wird inzwischen auch oft von metabolischer Lebererkrankung (MAFLD) gesprochen.
Hepatische Mitochondrien können sich temporär an ein Missverhältnis zwischen Energiebedarf und -zufuhr (wie sie bei Überernährung und körperlicher Inaktivität auftritt) anpassen. Doch die kompensatorische Hochregulation der Substratoxidation der Leber endet irgendwann in einer verschlechterten Mitochondrienfunktion, hepatischer Insulinresistenz, Inflammation und oxidativem Stress.
Ausdauersport kann die Hochregulation der hieran beteiligten Stoffwechselwege antagonisieren und die Leber somit vor den schädlichen langfristigen Auswirkungen eines hohen Fett- und Zuckerkonsums schützen. Überdies nehmen trainierte Skelettmuskeln (durch eine erhöhten Oxidationskapazität) der Leber die Substratüberlastung ab.
Zu diesem Schluss kommt eine aktuelle Studie2,3 an Mäusen, die energie- und zuckerreich gefüttert wurden, um die Entwicklung einer Fettleber anzustoßen. Die Hälfte der Versuchstiere erhielt regelmäßiges Laufbandtraining. Anschließend untersuchten die Forscher die Leber und Muskeln der Tiere auf Veränderungen der Gene, die abgelesen werden (Transkriptom), der in den Mitochondrien synthetisierten Proteine (mitochondriales Proteom), der Lipidzusammensetzung und der Mitochondrienfunktion.
Auch aus Humanstudien ist beschrieben, dass Sport die Fettsäureoxidation in der Leber steigert und Mitochondrienschäden verhindert.4 Die aktuelle Arbeit zeigt detaillierter auf, wie eine energiereiche Ernährung in Verbindung mit Ausdauertraining die Substratoxidation von der Lipidsynthese entkoppelt. Durch ein solches Training werden wichtige hepatische Enzyme des Glukose- und Fruktose-Stoffwechsels sowie des mitochondrialen Pyruvatmetabolismus reguliert. So kann der Substratüberschuss für die mitochondriale Atmung und die Lipidsynthese verringert werden. In letzter Konsequenz wird weniger Fett in der Leber gespeichert – und weniger für NAFLD zentrale Lipide wie Diacylglycerol. Zudem zeigte sich bei den trainierten Mäusen eine bessere glykämische Kontrolle.2,3
Pharmakologische Therapien für die NAFLD, die derzeit in klinischen Studien erprobt werden, zielen entweder auf die Fettsäuresynthese (Bloackade der Acetyl-CoA-Carboxylase und der Fettsäure-Synthase), den mitochondrialen Pyruvatcarrier oder die Ketohexokinase ab, welche für die Verstoffwechselung von Fruktose zentral ist. Fruktose kann nicht gespeichert werden und wird deshalb in Fett umgewandelt, sie stellt also einen besonders potenten Treiber der De-novo-Lipogenese dar. Durch die Neusynthese von Fettsäuren steigt der Fettsäurespiegel in der Leber an, was zur Folge hat, dass der Fettsäureabbau (β-Oxidation) gehemmt wird.5
"Unsere Ergebnisse stehen in Einklang mit diesen Interventionsstrategien, indem sie zeigen, dass regelmäßige körperliche Betätigung der Hochregulierung dieser Faktoren entgegenwirken oder ihre Expression bei Mäusen, die mit einer steatogenen Diät gefüttert wurden, verringern kann", schreiben die Wissenschaftler. Die Anpassung des Leberstoffwechsels an eine hochkalorische Ernährung veränderte sich durch Sport auf der Ebene des Atmungskomplexes I, der Glukoseoxidation, des Pyruvat- und Acetyl-CoA-Stoffwechsels und der Lipogenese. Das Training wirkte auch der Glukoseintoleranz sowie dem Anstieg von Nüchterninsulin und Leberfett entgegen.2,3
Die Resultate zeigen zudem die Überlegenheit körperlicher Aktivität: "Durch regelmäßige körperliche Aktivität finden gleichzeitig viele, kleine Veränderungen an zentralen Schaltstellen des Metabolismus statt, was durch eine Monotherapie nicht erreicht werden kann", schließt die Leiterin der Forschungsgruppe, Prof. Dr. Cora Weigert, Professorin für Molekulare Diabetologie am Universitätsklinikum Tübingen.3